2019诺奖 |“细胞氧气感知”揭开了生命、细胞与氧气的秘密

对于生物体而言，氧气的重要性不言而喻。动物们需要氧气才能将摄入的食物转化为有用的能量。但问题是，我们体内的细胞是如何感知氧气的？

北京时间10月7日17：30， 2019年诺贝尔生理学或医学奖公布：威廉·凯林（William G. Kaelin Jr）、彼得·拉特克利夫（Sir Peter J. Ratcliffe） 以及格雷格·塞门扎（Gregg L. Semenza）获得这一奖项，以表彰他们发现细胞如何感知和适应氧可用性。

大家都知道，人体对于氧气浓度的要求是很高的。如果氧气含量过高对导致中毒，过低则会导致缺氧。

然而地球的氧气却又不是平均分布的，海拔高的地方氧气浓度就会降低。许多动物进化出了一系列应对氧含量变化的生理机制，例如鸟类因为偶尔要飞上含氧量较低的天空，就进化出了气囊以提高摄入氧气的能力。

一直生活在高海拔地区的人类就需要一种更强大的应对低氧含量的工具，那就是——EPO.

什么是EPO？

EPO（erythropoietin），即促红细胞生成素，是影响红细胞生成的一种因子。在缺氧的环境下，EPO会增多以制造更多红细胞；相反在富氧的情况下EPO就会减少。

另一个神奇的工具——VEGF

VEGF（vascular endothelial growth factor）血管内皮生长因子，在缺氧的环境下，VEGF能够促进新毛细血管的生长，为组织和细胞提供更多血液，从而带来更多氧气。

上世纪90年代，我们的诺贝尔奖得主Ratcliffe教授和Semenza教授决定搞清楚人体是怎么调节EPO和VEGF来应对低氧环境的。

于是他们对细胞和动物进行低氧处理，发现有一段特殊的基因链会在低氧环境下被激活并表达出来！

在后续的实验中，他们发现这段基因可以控制HIF-1α和HIF-1β的合成。

HIF（hypoxiainducible factor），低氧诱导因子，这种因子可以启动一系列基因的表达，此外HIF还通过与EPO中的缺氧反应元件(HRE)结合，来促进EPO的转录和表达，从而起到应对低氧环境的效果。

这两位科学家的实验成果为后续研究提供了很大的帮助。

后来，我们的另一位诺奖得主William G. Kaelin教授发现了人体如何降解HIF-1的生理机制。

William G. Kaelin教授在研究希佩尔-林道综合征（病理特征：全身多器官发生血管母细胞瘤，由于3号染色体的VHL抑癌基因发生突变所致）时，发现患者的体内EPO和VEGF含量都特别高。

于是他猜测到——

这种疾病与生物的缺氧适应性反应有关！

经过大量的实验，他发现在氧气充足的环境下，HIF-1α上的脯氨酸会和酶作用形成羟脯氨酸，VHL基因表达的蛋白就可以识别这种羟基化的HIF，然后引导体内的泛素－蛋白酶体系统（ubiquitin-proteasome system, UPS）将其降解。

总而言之，这三位科学家发现——

在缺氧的环境下，HIF-1α和HIF-1β可以被大量表达出来，激活EPO以及VEGF的表达，以起到增加毛细血管和红细胞数量的作用来应对少氧环境。

在氧气充足时，体内的HIF-1就会被羟基化，并且被VHL蛋白所标记，随后被泛素化酶所降解，来减少EPO等物质的产生。

那细胞氧感知机制有什么用呢？

抑制恶性肿瘤

在恶性肿瘤的发展过程中，随着肿瘤越长越大，长在肿瘤细胞中提供氧气的血管数量也越来越多。

因此减少血管数量可以有效控制恶性肿瘤发展。若使用针对VEGF靶点的靶向药，

例如阿帕替尼，可有效减少血管生长，并抑制肿瘤生长。

治疗循环系统障碍疾病

我们所熟知的典型缺血性循环系统障碍疾病，例如冠心病，每年都会夺走许多人的性命。同时，还有许多循环障碍的疾病，例如糖尿病足、缺血性脑病、雷诺氏综合征等等。通过HIF-1的调节促进血管生成，有望对这些疾病进行治疗。

剑桥大学生理学、发展和神经科学部的安德鲁·莫里博士表示：“缺氧是许多疾病的特征，包括心力衰竭、慢性肺部疾病和许多癌症。这三位科学家及其团队的工作为更好地理解这些常见的威胁生命的疾病，和寻找治疗这些疾病的新策略铺平了道路”。

2019年的诺贝尔生理学或医学奖让我们了解到了细胞低氧研究领域的知识，也无疑推动着生理学领域的发展，帮助人们找到了治疗癌症的新方向。相信未来随着生理学领域的进一步发展，一定能为药物治疗等方面带来新的曙光。